齐·研第3期：从ADC到基因疗法

更新时间：2026-06-03

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导读

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欢迎来到《齐·研——溶酶体与新分子药物》系列文章，如果说第二期文章讨论的是溶酶体如何成为“靶向降解"的终点站，那么本期我们将把目光投向溶酶体的另一张面孔——它是药物递送的必经之路，也是一道需要巧妙“通关"的关卡。

从抗体偶联药物（ADC）的胞内精准释放，到病毒载体和脂质纳米粒的溶酶体逃逸，再到酶替代疗法的溶酶体递送，几乎所有复杂药物递送系统的设计中，都必须回答一个问题：药物如何在溶酶体中“来得了、稳得住、出得去、用得上"？

一、ADC的溶酶体依赖：从“被动依赖"到“主动编程"

ADC的作用机制高度依赖溶酶体：抗体与肿瘤细胞表面抗原特异性结合后，经受体介导的内吞作用进入细胞；随着核内体成熟为溶酶体，连接子在酸性环境和蛋白酶的作用下被切割，释放出细胞毒性载荷，在细胞质或细胞核中发挥杀伤作用。

——被动依赖

然而，ADC的疗效高度依赖于靶受体的内吞效率。一个残酷的现实是：众多肿瘤相关靶点的内吞和溶酶体递送效率偏低，严重制约了ADC的治疗效果。大多数ADC药物被动依赖于受体内在的转运路径，而这些路径并非为药物递送而优化。

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图1：ADC作用机制与溶酶体依赖示意图

一组关键统计数据值得一提：目前已获批的全部17种ADC中，其连接子设计几乎全部依赖于溶酶体内的酶切或酸解来释放载荷，但没有一种主动调控了载荷进入溶酶体的过程。这意味着——科学家只能“等待"肿瘤细胞自己把ADC吞进去，却无法“命令"它。

——主动编程

2026年3月，浙江大学潘利强教授团队在《Cell Chemical Biology》上发表了破局之作——ubitaADC策略。他们通过在ADC分子中引入一段经过工程化设计的RSPO2 FU结构域，赋予其募集膜相关E3泛素连接酶RNF43和ZNRF3的能力[1] 。

泛素化是细胞内调控蛋白质命运的最核心信号之一——一旦受体被标记上泛素“标签"，它将自动被引导至内吞和溶酶体降解途径。借助这一策略，ubitaADC将传统的ADC“被动内吞依赖"转变为“主动内吞和溶酶体递送"，在机制层面实现了从“等待被吞"到“命令被吞"的跨越。

在动物实验中，ubitaADC相比传统ADC表现出更优异的抗肿瘤功效，能够更显著地抑制肿瘤的生长[1] 。更重要的是，ubitaADC具有模块化设计的优势，不仅可用于EGFR靶点，还可推广至HER2等其他受体的ADC设计中。

不仅如此，2025年10月，James A. Wells团队在《JACS》上发表的研究提出了一项更优秀的策略——降解剂-药物偶联物[2]。他们利用溶酶体转运效率高的受体（如LDLR和CXCR7），直接构建了能够高效内化的双特异性降解分子，再将细胞毒性载荷与之偶联，形成“DDC"。传统ADC依赖靶点的“天然"内吞效率，而DDC直接选择了“最好吞"的受体作为运输工具，将任何靶蛋白连带递送入溶酶体降解，同时高效释放载荷。这不仅解决了ADC内吞效率不足的问题，也为那些原本不适合ADC开发的靶点开辟了新的可能性。

二、基因疗法的溶酶体命运：逃逸还是被降解？

基因疗法的核心难题与ADC相反——我们希望药物载体从溶酶体中逃出去，而不是被困在里面被消化掉。

无论是腺相关病毒载体（AAV）、脂质纳米粒（LNP）还是细胞外囊泡，这些基因递送系统进入细胞后的第一站都是核内体-溶酶体通路。研究表明，如果不采取逃逸措施，高达99%的载体最终都会被溶酶体降解，仅有极少部分能成功释放核酸到细胞质或靶向细胞核。

如何在溶酶体的“消化火力"到达之前让载体逃逸，是基因疗法成败的关键。

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图2：基因疗法载体的溶酶体逃逸策略

目前成熟的一类逃逸策略是“质子海绵效应"——某些阳离子聚合物（如聚乙烯亚胺）和可离子化脂质能够在核内体的酸性环境中缓冲质子，引发氯离子和水分子大量内流，导致核内体渗透膨胀直至破裂，将负载的核酸释放到细胞质中。近年来，光触发LNP取得突破性进展：研究表明，利用光敏剂在特定波长（如近红外）光照下产生活性氧（ROS），可有效破坏溶酶体膜（pH 6.5–5.0），使mRNA逃逸率提升3-5倍。

AAV作为基因治疗最常见的病毒载体，其进入细胞后被困在溶酶体中导致转导效率偏低，长期困扰着AAV基因疗法的开发。2025年底发表在《Nature Medicine》的STEER和STRENGTH临床试验，直接为这个问题提供了临床层面的解决思路[3]——更改给药路径：鞘内注射（Itvisma）使AAV9直接进入脑脊液，绕过了全身给药的溶酶体清除关卡，更高效地与运动神经元细胞作用，同时减少了肝脏等非靶组织的暴露。Itvisma因此成为获FDA批准的鞘内注射基因疗法[4]。

细胞工程化外囊泡（EV）也展现出令人瞩目的潜力。2025年的最新研究表明[8]，与AAV和LNP相比，装载VEGF mRNA的工程化EV表现出更低的免疫原性和同样有效的递送能力——这暗示着内源性囊泡载体可能在“溶酶体识别与逃逸"的博弈中拥有天然优势。

三、溶酶体贮积症：药物递送技术的“试验场"

在溶酶体贮积症的治疗中，我们看到了上述两大逻辑的交汇：药物利用溶酶体受体进入细胞，在溶酶体中补充缺失的酶或清除堆积的底物。这里的“最后一公里"是将治疗性蛋白精准递送到患者细胞内的溶酶体。

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表1：溶酶体贮积症治疗策略对比表

注：溶酶体贮积症目前缺乏体内基因治疗获批上市方案，上述疗法代表了处于临床验证各阶段的不同技术路径。

——酶替代疗法（ERT） 是溶酶体贮积症治疗的经典方案，但长期面临两大挑战：免疫原性和无法穿越血脑屏障。现有的标准ERT方案虽能部分缓解躯体症状，但其分子量过大，无法突破血脑屏障，绝大多数患者的认知和行为症状得不到改善。Denali Therapeutics的Tividenofusp alfa提供了一个巧妙的解决方案——利用转铁蛋白受体（TfR）介导的胞吞转运作用，将IDS酶与专有的酶运输载体（ETV）融合，实现了酶分子对血脑屏障的高效跨越。该产品已向FDA提交了加速批准的BLA申请，PDUFA目标日期设定在2026年4月5日[5]，并基于未来净销售额达成了2.75亿美元的合成特许权使用费融资协议。

——基因疗法（GT） 正朝着一次性治愈的目标冲刺。2026年4月，Ultragenyx针对黏多糖贮积症ⅢA型的AAV9基因疗法UX111的BLA重新获得FDA受理，PDUFA目标日期设为2026年9月19日[6]。长达8.5年的随访数据显示：治疗时年龄小于2岁的患儿认知原始分数平均提高23.2分，且未报告严重不良事件，安全性良好。特别值得注意的是，该产品的BLA曾因CMC问题收到FDA的CRL，此次重新获受理标志着CMC在基因治疗商业化中的核心地位——从实验室的“一把搞定"到药厂的“批批一样"，这条跨越之路的巨大挑战可能远超我们的想象。

此外，2025年11月，FDA基于发表于《Nature Medicine》的STEER和STRENGTH临床试验数据[4]，批准了用于SMA的鞘内注射基因疗法Itvisma，这一里程碑为其他需要CNS递送的适应症——尤其是溶酶体贮积症——开辟了一条全新的路径。

四、打通“最后一公里"的设计原则

基于ADC、基因疗法和溶酶体贮积症治疗中的丰富实践经验，以下几大设计原则逐渐浮现：

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1. 受体选择：优先选择具有高效内吞和溶酶体转运特性的受体（如TfR、LDLR、LRP1、CI-M6PR）。ASGPR仅在肝脏高表达，适用于肝靶向治疗。Pan教授团队进一步证明：通过工程化手段赋予ADC主动编程受体内吞命运的能力，可能会成为未来ADC设计的通用范式[1]。

2. 逃逸窗口把控：载体从核内体逃逸必须在溶酶体成熟降解之前完成，pH敏感设计和光触发系统正在将逃逸从“被动"变为“主动"。两种思想交织并存：在ADC中，我们希望药物“困在溶酶体里"直到载荷被精确释放；在基因递送中，我们希望载体“逃出溶酶体"让治疗基因到达作用部位。时间窗口的差之毫厘，可能带来疗效的谬以千里。

3. 模块化设计：无论是ubitaADC的E3募集模块、DDC的快速内化受体模块，还是Denali的TfR运输载体，模块化策略正在成为打通溶酶体路径的高效工具。不同的模块像乐高积木一样可插拔组合，平台化属性显著提升了药物开发的通量。

4. CMC与生产可控性：UX111的曲折经历警示我们——再出色的科学设计，如果无法在规模化生产中保持高度一致的生物学活性和安全属性，也难以抵达患者。这也是为何“超限智造"理念在溶酶体药物产业中正变得日益重要。

五、齐氏生物：赋能溶酶体药物递送研究的专业伙伴

作为体外药物代谢系列产品（小分子和新分子）的专业供应商，齐氏生物深知溶酶体在蛋白降解药物研发中的核心地位。针对溶酶体相关研究，我们提供以下产品与服务：

▍ 溶酶体制备与检测系列产品

无论您需要从动物组织（如大鼠肝脏）中提取高纯度溶酶体，还是进行溶酶体标志酶活性检测，齐氏生物都能为您提供可靠的产品和技术支持：

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▍ 新分子药物代谢研究工具

针对ADC、蛋白降解药物、基因疗法载体的溶酶体行为研究，齐氏生物提供：

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▍ 为什么选择齐氏？

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在本系列后续文章中，我们将深入探讨，敬请关注齐氏生物微信公众号。从ADC到基因疗法，从被动内化到主动编程，从无法入脑到精准穿越血脑屏障——溶酶体正在成为打通新分子药物递送“最后一公里"的关键枢纽。齐氏生物愿与您携手，以高品质的研究工具和专业的技术支持，助力您在溶酶体药物递送领域的创新探索。

参考文献

[1] Zhuang, X., et al. (2026). Receptor-ubiquitination-targeting antibody-drug conjugates for enhanced endocytosis and lysosomal delivery. Cell Chemical Biology. Available online 25 March 2026.

[2] Zhao, F., et al. (2025). Hijacking Extracellular Targeted Protein Degrader–Drug Conjugates for Enhanced Drug Delivery. Journal of the American Chemical Society, DOI: 10.1021/jacs.5c15047.

[3] STEER and STRENGTH Clinical Trials. (2025). Nature Medicine, Dec 8, 2025.

[4] Editorial. (2026). Broadening applications for intrathecal gene therapy: a case for lysosomal storage diseases. eBioMedicine, 123, 106129.

[5] Ultragenyx. (2026). UX111 BLA resubmission for MPS IIIA (Sanfilippo syndrome type A). 2026年4月2日.

[6] Denali Therapeutics. (2025). Tividenofusp alfa for Hunter syndrome – funding agreement with Royalty Pharma. December 4, 2025.

[7] Denali Therapeutics. (2025). Enzyme Transport Vehicle (ETV) platform and TfR-mediated BBB crossing. Cell Reports, Volume 44, Issue 8, 26 August 2025.

[8] 光诱导基因递送系统综述. (2025). Materials Today, 21 July 2025.

※ 注：本文引用文献均为公开可查的科学研究成果，齐氏生物不对文献内容承担直接责任。产品信息以齐氏生物最新公布为准。

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