齐·研 第2期： 当药物进入“靶向降解”时代

导读

欢迎来到《齐·研——溶酶体与新分子药物》系列文章，传统小分子药物和抗体药物的逻辑是“抑制"——通过占据靶蛋白的活性位点来阻断其功能。这种策略在过去几十年取得了巨大成功，但也面临一个根本性困境：人类蛋白质组中约85%的蛋白缺乏清晰的活性位点，被称为“不可成药靶点"。如果无法“锁住"敌人，那就直接“消灭"它。

靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）技术的出现改写了这一困境。它不试图抑制致病蛋白，而是利用细胞自身的回收系统将其清除。而在这个清除系统中，溶酶体正是最终的“执行者"。

一、蛋白降解的两条路径：蛋白酶体 vs. 溶酶体

现有的蛋白降解技术主要分为两大路径，它们的核心区别在于“垃圾处理

图1：蛋白降解两大路径对比图

表1：PROTAC vs 溶酶体降解技术对比表

PROTAC在过去十年引起了蛋白降解的第一波热潮，但它对膜蛋白和胞外蛋白无能为力——而这恰恰是溶酶体降解系统大显身手的地方。

二、溶酶体靶向降解技术（LYTAC）

溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）的概念于2020年由斯坦福大学Bertozzi团队提出。LYTAC是一个双功能分子，一端是靶蛋白结合物（通常为抗体或小分子），另一端是与溶酶体穿梭受体结合的配体（详见图2）。

图2：LYTAC作用机制图

关键受体目前主要有两类：

· CI-M6PR（甘露糖-6-磷酸受体）：用M6P修饰的配体与之结合，是LYTAC最早使用的受体

· ASGPR（去唾液酸糖蛋白受体）：主要在肝细胞表面高表达，具有组织特异性

里程碑进展：2028年，LYTAC药物（靶向EGFR）预计将进入临床试验，标志着该技术从概念走向临床。

三、技术演进：从LYTAC到AUTAC、ATTEC、SPYTAC

LYTAC打开了一扇门，随后涌现出一系列基于溶酶体的创新降解技术：

1. AUTAC（自噬靶向嵌合体）

原理：不依赖内吞受体，而是通过给靶蛋白“贴上"自噬标签（如8-硝基-cGMP），引导其被自噬体包裹，最终送入溶酶体降解。

优势：可降解聚集蛋白（如亨廷顿蛋白）和受损细胞器（如线粒体），这是LYTAC做不到的。

应用案例：2022年，AUTAC技术被用于成功降解线粒体，开创了“细胞器降解"的新领域。

2. ATTEC（自噬小体绑定化合物）

原理：一种“分子胶水"，同时结合靶蛋白和自噬蛋白LC3，将靶蛋白“拽"进自噬体。

突破点：分子量可小至500 Da以下，具备成为口服药物的潜力。

代表成果：复旦大学鲁伯埙团队在2024年报道了靶向亨廷顿蛋白的系列ATTEC小分子，在动物模型中显著降低了突变蛋白水平。

3. SPYTAC（基于LRP1的双功能降解技术）

原理：中国科学院动物研究所李伟/胡宝洋/周琪团队于2026年开发，巧妙选择了低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）作为靶向受体。LRP1同时具有介导血脑屏障跨膜转运和促进胞内溶酶体降解的双重功能。

突破点：实现对外周和大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）的协同高效降解，且不含Fc片段，避免了传统抗体疗法的免疫炎症风险和脑微出血副作用。

四、溶酶体降解技术的产业化现状

临床进展速览（详见表3）

表3：溶酶体降解技术临床进展速览表

关键挑战与解决思路

· 挑战一：受体选择的组织特异性

  · 问题：ASGPR主要在肝脏表达，限制了靶向其他组织的应用

  · 解决：开发更广泛表达的受体（如TfR、LRP1）的新配体

· 挑战二：内吞效率不足

  · 问题：部分靶受体内吞速率较低，影响降解效果

  · 解决：设计“主动内吞"促进模块（如前期提到的UbitaADC策略）

· 挑战三：连接子设计

  · 问题：需要平衡稳定性和可切割性

  · 解决：引入pH敏感或酶可切的连接子

· 挑战四：规模化生产

  · 问题：LYTAC等大分子偶联物生产工艺复杂

  · 解决：连续生物工艺等“超限智造"技术赋能

五、齐氏生物：赋能蛋白降解研究的专业伙伴

作为体外药物代谢系列产品（小分子和新分子）的专业供应商，齐氏生物深知溶酶体在蛋白降解药物研发中的核心地位。针对溶酶体相关研究，我们提供以下产品与服务：

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参考文献

[1] Banik, S. M., et al. (2020). Lysosome-targeting chimeras for degradation of extracellular proteins. Nature, 584(7820), 291-296.

[2] Ahn, G., et al. (2021). LYTACs that engage the asialoglycoprotein receptor for targeted protein degradation. Nature Chemical Biology, 17(9), 937-946.

[3] Takahashi, D., et al. (2022). AUTACs: Cargo-specific degraders using selective autophagy. Molecular Cell, 82(1), 1-15.

[4] Li, Z., et al. (2024). Allele-selective lowering of mutant HTT protein by ATTEC compounds. Nature, 625(7995), 578-586.

[5] Li, W., Hu, B., Zhou, Q., et al. (2026). Efficient amyloid-β degradation in Alzheimer‘s disease using SPYTACs. Cell, 已在线发表.

[6] Pance, K., et al. (2022). Modular cytokine receptor-targeting chimeras for targeted degradation of cell surface and extracellular proteins. Nature Biotechnology, 40(8), 1230-1240.

[7] 药明康德. (2025). 蛋白降解技术十年回顾与展望. 药明康德研究报告.

※ 注：本文引用文献均为公开可查的科学研究成果，齐氏生物不对文献内容承担直接责任。产品信息以齐氏生物最新公布为准。产品货号为示例，实际以为准。