狗肝微粒体在新药研发中具有重要的桥梁作用

更新时间：2026-01-16

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　　狗肝微粒体是从犬肝脏组织中分离提取的亚细胞组分，富含细胞色素P450酶系、UDP-葡萄糖醛酸转移酶等Ⅰ相与Ⅱ相药物代谢酶，是体外评估药物代谢稳定性、酶抑制/诱导潜力及种属差异的重要工具。尽管人类和啮齿类模型更为常见，但狗作为非啮齿类毒理学和药代动力学（PK）研究的标准实验动物，狗肝微粒体在新药研发中具有重要的桥梁作用。

　　一、生理与酶学特性优势

　　犬的肝脏代谢酶谱虽与人不全相同，但在CYP2D15（对应人CYP2D6）、CYP3A12/3A26（对应人CYP3A4）等关键同工酶上具有一定功能相似性。尤其在口服药物首过效应和清除率预测方面，狗肝微粒体数据可有效补充大鼠模型的局限，提升临床前到临床外推的准确性。

　　二、核心应用场景

　　代谢稳定性筛选：将候选化合物与狗肝微粒体温孵，通过LC-MS/MS测定母药半衰期（t?/?），快速识别高清除率分子，优化先导化合物结构；

　　种属代谢比对：同步测试人、猴、狗、大鼠肝微粒体，评估代谢路径保守性，为毒理试验动物选择提供依据；

　　酶表型鉴定：结合化学抑制剂或重组CYP酶，确定犬体内主导代谢酶，辅助解释体内PK异常；

　　药物-药物相互作用（DDI）风险初筛：评估新药对狗CYP酶的抑制强度，预判联合用药潜在风险。

　　三、使用注意事项

　　狗肝微粒体通常以冻干粉或液氮速冻形式保存，使用前需在冰上解冻，避免反复冻融；

　　反应体系需添加NADPH再生系统以激活Ⅰ相氧化反应；

　　因个体差异较大，建议使用混合来源微粒体以提高数据代表性；

　　注意犬CYP酶底物特异性与人存在差异（如CYP2D15对某些β受体阻滞剂代谢能力较弱），解读结果需谨慎。

　　四、行业价值与发展趋势

　　随着宠物医药产业兴起，狗肝微粒体也逐渐用于兽用新药开发，确保犬用制剂的安全性与有效性。同时，在“3R原则”（减少、优化、替代动物实验）推动下，高质量体外微粒体模型正成为减少体内试验次数的关键技术。