小鼠肝微粒体能够高效模拟药物在体内的生物转化过程

更新时间：2025-08-21

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　　在新药研发与毒理学研究领域，小鼠肝微粒体被誉为探索药物代谢命运的探针，是体外评估化合物代谢稳定性、代谢途径及药物相互作用的核心工具。其源自小鼠肝脏细胞的内质网碎片，经匀浆、离心分离后获得，富含细胞色素P450（CYP450）酶系、UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）等Ⅰ相与Ⅱ相代谢酶，能够高效模拟药物在体内的生物转化过程。

　　一、核心功能：还原体内代谢环境

　　小鼠作为常用的模式生物之一，其肝微粒体中的CYP酶（如CYP3A、CYP2D、CYP2C家族）在功能上与人类部分同工酶具有相似性，可用于初步预测药物在哺乳动物体内的氧化、还原、水解及结合反应。研究人员通过将待测药物与肝微粒体、辅因子（如NADPH）共同孵育，利用LC-MS/MS等技术分析代谢产物，评估药物的代谢速率与主要代谢位点。

　　二、应用领域：贯穿药物研发全周期

　　代谢稳定性筛选：测定药物在微粒体中的半衰期（t1/2）与固有清除率（CLint），快速淘汰代谢过快的候选化合物，提高成药性。

　　代谢产物鉴定：识别主要代谢物结构，评估其活性或毒性，规避潜在安全风险。

　　药物相互作用研究：考察新药是否为CYP酶的抑制剂或诱导剂，预测临床联用时的药代动力学干扰。

　　种属差异比较：通过对比小鼠、大鼠、犬、猴及人肝微粒体的代谢谱，为动物实验结果外推至人类提供依据。

　　三、优势与局限：科学应用的前提

　　小鼠肝微粒体具有来源稳定、操作简便、成本较低、通量高等优点，适用于高通量筛选。然而，其代谢酶谱与人类存在种属差异，某些CYP亚型表达水平不同，因此小鼠数据仅作为早期参考，关键结论仍需通过人肝微粒体或临床试验验证。

　　四、使用要点：确保实验可靠性

　　实验中需控制蛋白浓度、孵育时间、温度（通常37℃）与辅因子浓度，避免非特异性结合或酶失活。同时设立阳性对照（如睾酮、非那西丁）以验证酶活性。