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大鼠肝微粒体体外代谢模型的作用介绍

发表时间:2022-09-26  |  点击率:106
   大鼠肝微粒体是身体中一种重要的物质,参与药物的代谢。如果药物进入身体没有肝微粒体酶的参与,则不能发挥药物的功效,起不到治疗疾病的作用。肝微粒体酶在肝细胞内质网中广泛存在,是催化酶系统,在数百种药物在人体的氧化过程参与了重要的作用,又称之为单加氧酶。
 
  今天咱们来聊一聊大鼠肝微粒体体外代谢模型的作用:
 
  1、药物清除的研究
 
  预测药物在体内的清除率,其步骤是首先通过测定药物代谢的酶动力学参数获得Vmax及Km,再运用合理的动力学模型来推测药物代谢清除率。如研究者在人肠微粒体孵育体系中研究抗病候选药3-氰甲基-4-甲基-DCK(CMDCK)的肠道代谢,测得消除各个半衰期,应用WellStirred模型对肠微粒体的动力学参数进行外推,预测得到其体内肠道清除率为3.3mL·min-1·kg-1,接近于人肠道的平均血流量(4.6mL·min-1·kg-1)。由此推测,CMDCK的肠道代谢可能对其口服首过效应有显著影响。
 
  2、高通量药物筛选研究
 
  新药开发的早期阶段,常利用肝微粒模型对候选化合物药动学特点进行初筛,以便在研究开发的早期确定该候选化合物是否有继续开发的价值。如使用肝微粒体孵育模型(体外模型)和等时间点样品混合(体内模型)的方法,建立多个化合物合并检测的LC-MS/MS分析方法,对化合物的药代动力学性质进行快速筛选,通过体外代谢稳定性研究,结合化合物可以进一步开发。
 
  3、药物相互作用的研究
 
  抑制或诱导P450酶(如CYP3A4)的药物可以影响合并用其他药物的药动学,从而影响血浆中药物的暴露量(以AUC的变化表示)导致药动学DDI。通过大鼠肝微粒体进行藁本内酯代谢的酶促反应动力学研究,通过特异性抑制实验探讨藁本内酯代谢的主要同工酶。结果显示,酮康唑、甲氧苄啶、α-萘黄酮显著性抑制藁本内酯的体外代谢,得出CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2是参与藁本内酯代谢的主要代谢酶,CYP2C19、CYP2E1、CYP2D6没有明显的参与。