大鼠肝微粒体体外代谢模型的作用介绍

 　　大鼠肝微粒体是身体中一种重要的物质，参与药物的代谢。如果药物进入身体没有肝微粒体酶的参与，则不能发挥药物的功效，起不到治疗疾病的作用。肝微粒体酶在肝细胞内质网中广泛存在，是催化酶系统，在数百种药物在人体的氧化过程参与了重要的作用，又称之为单加氧酶。

 

　　今天咱们来聊一聊大鼠肝微粒体体外代谢模型的作用：

 

　　1、药物清除的研究

 

　　预测药物在体内的清除率，其步骤是首先通过测定药物代谢的酶动力学参数获得Vmax及Km，再运用合理的动力学模型来推测药物代谢清除率。如研究者在人肠微粒体孵育体系中研究抗病候选药3-氰甲基-4-甲基-DCK（CMDCK）的肠道代谢，测得消除各个半衰期，应用WellStirred模型对肠微粒体的动力学参数进行外推，预测得到其体内肠道清除率为3．3mL·min－1·kg－1，接近于人肠道的平均血流量（4．6mL·min－1·kg－1）。由此推测，CMDCK的肠道代谢可能对其口服首过效应有显著影响。

 

　　2、高通量药物筛选研究

 

　　新药开发的早期阶段，常利用肝微粒模型对候选化合物药动学特点进行初筛，以便在研究开发的早期确定该候选化合物是否有继续开发的价值。如使用肝微粒体孵育模型（体外模型）和等时间点样品混合（体内模型）的方法，建立多个化合物合并检测的LC-MS/MS分析方法，对化合物的药代动力学性质进行快速筛选，通过体外代谢稳定性研究，结合化合物可以进一步开发。

 

　　3、药物相互作用的研究

 

　　抑制或诱导P450酶（如CYP3A4）的药物可以影响合并用其他药物的药动学，从而影响血浆中药物的暴露量（以AUC的变化表示）导致药动学DDI。通过大鼠肝微粒体进行藁本内酯代谢的酶促反应动力学研究，通过特异性抑制实验探讨藁本内酯代谢的主要同工酶。结果显示，酮康唑、甲氧苄啶、α-萘黄酮显著性抑制藁本内酯的体外代谢，得出CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2是参与藁本内酯代谢的主要代谢酶，CYP2C19、CYP2E1、CYP2D6没有明显的参与。